- Introduction
- La lignée germinale est continue
- Génétique, génétique humaine, génétique médicale, « génétique » somatique
- Impact des maladies génétiques sur la santé humaine
- Relations entre gènes, environnement et phénotypes
- Historique de quelques fondamentaux de la génétique
- Découvertes de Mendel : le concept de gène
- Les lois de Mendel
- La théorie chromosomique de l’hérédité
- Les gènes sont liés aux chromosomes
- La méiose
- La liaison génétique et le crossing-over
- La cartographie des chromosomes
- L’origine de la variabilité génétique, les mutations
- Les acides nucléiques transmettent l’information génétique
- La découverte inattendue d’Avery : l’ADN peut porter des spécificités génétiques
- La double hélice
- L’information génétique contenue dans l’ADN est comprise dans la séquence des 4 nucléotides
- Le dogme central
- L’hypothèse de l’adaptateur de Crick
- La découverte des ARNt
- La découverte des ARNm
- L’établissement du code génétique
2.Structure des acides nucléiques
- La double hélice d’ADN
- Topologie de l’ADN
- Structure et fonctions de l’ARN (avec quelques slides sur les virus à ARN et leur cycle)
3.Organisation des génomes
- Taille, organisation
- Séquences répétées
- Éléments transposables de mammifères (LINE, SINE, LTR, ERV)
- Transposition des LINE
4.Structure des chromosomes
- Centromères
- Origines de réplication
- Télomères
- Réplication des extrémités des chromosomes linéaires
- Télomérase
- Structure de la chromatine
- Le nucléosome
- Structures chromatiniennes d’ordre supérieur
- Régulation de la structure de la chromatine
- Les modifications des histones
5.Réplication de l’ADN
- Initiation, activation des origines de réplication
- Hélicases, topoisomérases, primase, ADN polymérases,
6.Les mutations
- Les différents types de mutation
- Origine des mutations
7.Dommages et réparation de l’ADN
- Nature des dommages de l’ADN
- modifications chimiques des bases (bases altérées, bases manquantes)
- Désaminations
- Oxydation des bases
- hydrolyse (perte de base)
- alkylations
- dimères de pyrimidines
- mésappariements de bases (mismatches)
- « pontages » intrabrins et interbrins
- pontages entre ADN et protéines
- cassures monocaténaire et bicaténaires du squelette ribose-phosphate
- Causes des dommages de l’ADN
- dommages spontanés
- dommages induits par des « agents » mutagènes (chimiques, radiations UV et ionisantes)
- Radiations ionisantes
- mutagènes chimiques
- le test de Ames détecte le potentiel mutagène d’une substance
- Mécanismes de réparation et synthèse d’ADN « trans-lésion » (TLS)
- Réparation d’une base endommagée
- Réversion directe du dommage (Reversal of DNA damage)
- Réparation par excision de base (Base Excision Repair, BER)
- Réparation des lésions volumineuses
- Réparation par excision de nucléotides (nucleotide excision repair, NER)
- Réparation des mésappariements (mismatch repair, MMR)
- Réparation des lésions inter-brins (Interstrand cross-link repair, ICL)
- Réparation des cassures double-brin :
- Ligature non homologue des extrémités (non homologous end joining, NHEJ)
- Recombinaison homologue , conversion génique
- Conséquences cliniques des défauts de réparation de l’ADN
8.Cytogénétique et notions d’épigénétique
- Observation et description des chromosomes (banding )
- Anomalies chromosomiques
- définition
- Les différentes catégories d’anomalies
- Anomalies numériques et de structure
- Nomenclature de cytogénétique
- Anomalies balancées et non balancées
- Anomalies nouvelles et héritées
- Causes des aneuploïdies
- Conséquences cliniques des anomalies
- Aneuploïdies autosomiques
- Causes du syndrome de Down
- Détermination du sexe
- Anomalies des chromosomes sexuels
- Inactivation du chromosome X
- Méthylation de l’ADN et notions d’épigénétique
- Anomalies des chromosomes sexuels
- Anomalies chromosomiques d’origine parentale
- L’empreinte parentale
- Diploïdie et disomies uniparentales
- Causes des syndromes de Prader-Willy et d’Angelman
9.Expression du génome : la transcription
- Le complexe d’initiation, les facteurs de transcription
- Élongation
- Terminaison et polyadénylation
- Épissage des introns
10.Les gènes dans les pédigrées et les populations
- Profils des pédigrées mendéliens
- Complications par rapport aux pédigrées mendéliens
- Génétique des caractères multifactoriels: le théorie polygénique du seuil
- Les facteurs qui affectent les fréquences des allèles
- utilisation de l’équilibre de Hardy-Weinberg en conseil génétique
- nouvelles mutations, sélection, dérive génétique
11.Cartographie et identification des gènes qui contrôlent des traits monogéniques
- Clonage positionnel
- Clonage fonctionnel
- Etudes d’association à l’échelle du génome
- Séquençage du génome et de l’exome
- Confirmation du gène candidat.
12.Variabilité génétique chez l’homme et ses conséquences
- Types de variations entre génomes d’individus (SNP, nombre de séquences répétées, variations à grande échelle)
- variants d’ADN pathogènes (mutations faux-sens, non-sens, décalage de phase, mutations dynamiques)
- pathologie moléculaire : comprendre les effets des variants pathogènes
- perte de fonction vs gain de fonction
- hétérogénéité allélique dans les pertes de fonction
- haploinsuffisance
- effet dominant négatif
- les gains de fonction affectent souvent des circuits régulateurs
- l’homogénéité allélique n’est pas toujours liée à un gain de fonction
13.Éléments biologie moléculaire (méthodes) :
- clonage cellulaire de fragment d’ADN
- électrophorèse
- hybridation d’acides nucléiques
- FISH
- séquençage ADN Sanger
- Southern Blot, Northern blot
- PCR
- transcriptomique par microdammiers ARN et RNAseq
- CGH array
- CRISPR/Cas9 et édition du génome (très bref)
