Acquis d'apprentissage

Voir la section « contenu »

Objectifs

La génétique prend une place de plus en plus importante dans le domaine biomédical, tant dans le domaine du diagnostic que dans les perspectives thérapeutiques. Le cours de génétique aborde les concepts de base sous un angle spécifiquement humain, de la génétique moléculaire à la génétique des populations. La structure de l'ADN et des gènes et la régulation de leur expression chez les eucaryotes sont étudiés. L'étude de la transmission des gènes est illustrée par des exemples de maladies dominantes, récessives ou liées au chromosome X. Les principaux syndromes génétiques, d'origine chromosomiques ou géniques, sont illustrés (aspects moléculaires, phénotypiques et conseil génétique). Des notions d'hérédité multifactorielle sont abordées. La cytogénétique, l'organisation du génome humain et les principes de cartographie génétique sont expliqués au moyen d'exemples permettant d'en comprendre les applications actuelles. Le cours met l'accent sur la compréhension des mécanismes et le raisonnement.


Pour la section Génétique Clinique (Pr I.Maystadt), les objectifs sont les suivants:


INTRO: Le métier de généticien clinicien et la consultation de génétique

-         Connaître les différentes étapes d’une consultation de génétique classique

-         Comprendre la différence entre un test diagnostic et un test prédictif


CHAPITRE 1: Cytogénétique clinique

-         Pouvoir citer différentes techniques d’analyse des chromosomes et pouvoir les décrire très brièvement :

o  Le caryotype standard

o  La fluorescence in situ hybridization (FISH)

o  Le caryotype moléculaire : la CGH-arrays et le shallow-whole-genome-sequencing (SWGS)

-         Comprendre l’avantage du caryotype moléculaire par rapport au caryotype standard

-         Pouvoir citer les trois trisomies autosomiques viables à l’état constitutionnel.

-         Connaître les principales caractéristiques cliniques de la trisomie 21, de la trisomie 18 et de la trisomie 13

-         Comprendre la différence entre une trisomie constitutionnelle et une trisomie en mosaïque

-         Comprendre et pouvoir expliquer les mécanismes de survenue d’une trisomie et comprendre les implications pour le conseil génétique (risque de récidive):

o  trisomie constitutionnelle par non disjonction méiotique

o  trisomie constitutionnelle par translocation parentale

o  trisomie en mosaïque par non disjonction mitotique

-         Comprendre le lien entre le risque de trisomie et l’âge maternel

-         Connaître les caractéristiques cytogénétiques et cliniques des syndromes suivants :

o  Syndrome de Turner (45,X)

o  Syndrome de Klinefelter (47,XXY)

-         Connaître les répercussions des anomalies des chromosomes sexuels autres que 45,X et 47,XXY.

-         Connaître les caractéristiques cytogénétiques et cliniques des syndromes microdélétionnels suivants :

o  le syndrome du cri du chat (délétion 5p)

o  le syndrome vélo-cardio-facial (microdélétion 22q11)

Rem : syndrome de Wolf-Hirschhorn, syndrome de Williams Beuren, syndrome de Smith Magenis : hors matière d’examen

-         Pouvoir définir un facteur de risque. Comprendre et pouvoir définir les notions de « pénétrance incomplète » et « expressivité variable ».

-         Comprendre et pouvoir définir le principe d’empreinte parentale

-         Connaître les principales caractéristiques cliniques et les mécanismes moléculaires des syndromes suivants et comprendre les implications des mécanismes moléculaires physiopathologiques pour le conseil génétique (risque de récidive):

o  syndrome de Prader Willi

o  syndrome d’Angelman

Rem : syndrome de Beckwith Wiedeman et syndrome de Silver Russel: hors matière d’examen


CHAPITRE 2: Les maladies monogéniques

-         Comprendre et pouvoir définir les notions de « maladie monogénique », « hétérogénéité génétique », et « hétérogénéité génique ou allélique ».

-         Pouvoir citer différentes techniques d’analyse des gènes et pouvoir les décrire très brièvement (voir aussi modules 4 et 5):

o  Le séquençage Sanger

o  Le Next Generation Sequencing (NGS) (Rem : voir aussi module 4 ci-dessous)

o  Le Southern Blotting

-         Connaître les caractéristiques moléculaires et cliniques des syndromes suivants :

o  Syndrome de Marfan

o  Neurofibromatose de type 1

o  Syndrome de Rett

o  Syndrome de Noonan

-         Concernant la technique NGS :

o  Comprendre la différence entre l’étude d’un panel de gènes, un mendeliome, un Whole Exome Sequencing (WES) et un Whole Genome Sequencing (WGS)

o  Comprendre la démarche et les critères utilisés pour le tri des variants en NGS

o  Connaître la classification des variants (classe 1 : bénin, classe 2 : vraisemblablement bénin, classe 3 : signification incertaine, classe 4 : vraisemblablement pathogène, classe 5 : pathogène)

o  Connaître les limites de la technique NGS

-         Connaître les caractéristiques moléculaires et cliniques du syndrome X-Fragile

-         Pouvoir définir le terme « anticipation »

Rem : dystrophie myotonique de Steinert: hors matière d’examen


CHAPITRE 3: Stratégie diagnostique (révision)

-         Pouvoir identifier la technique la plus adéquate en fonction de la pathologie suspectée (cf modules 1 à 4)



CHAPITRE 4: L’annonce du diagnostic

Hors matière d’examen mais très important pour votre pratique future 

Contenu

  1.  Introduction 
  • La lignée germinale est continue
  • Génétique, génétique humaine, génétique médicale, « génétique » somatique
  • Impact des maladies génétiques sur la santé humaine
  • Relations entre gènes, environnement et phénotypes
  • Historique de quelques fondamentaux de la génétique
  • Découvertes de Mendel : le concept de gène
  • Les lois de Mendel
  • La théorie chromosomique de l’hérédité
  • Les gènes sont liés aux chromosomes
  • La méiose
  • La liaison génétique et le crossing-over
  • La cartographie des chromosomes
  • L’origine de la variabilité génétique, les mutations
  • Les acides nucléiques transmettent l’information génétique
  • La découverte inattendue d’Avery : l’ADN peut porter des spécificités génétiques
  • La double hélice
  • L’information génétique contenue dans l’ADN est comprise dans la séquence des 4 nucléotides
  • Le dogme central
  • L’hypothèse de l’adaptateur de Crick
  • La découverte des ARNt
  • La découverte des ARNm
  • L’établissement du code génétique


2.Structure des acides nucléiques


  • ​La double hélice d’ADN
  • Topologie de l’ADN
  • Structure et fonctions de l’ARN (avec quelques slides sur les virus à ARN et leur cycle)


3.Organisation des génomes


  • Taille, organisation
  • Séquences répétées
  • Éléments transposables de mammifères (LINE, SINE, LTR, ERV)
  • Transposition des LINE


4.Structure des chromosomes


  • Centromères
  • Origines de réplication
  • Télomères
  • Réplication des extrémités des chromosomes linéaires
  • Télomérase
  • Structure de la chromatine
  • Le nucléosome
  • Structures chromatiniennes d’ordre supérieur
  • Régulation de la structure de la chromatine
  • Les modifications des histones


5.Réplication de l’ADN


  • Initiation, activation des origines de réplication
  • Hélicases, topoisomérases, primase, ADN polymérases,


6.Les mutations


  • Les différents types de mutation
  • Origine des mutations


7.Dommages et réparation de l’ADN


  • Nature des dommages de l’ADN
  • modifications chimiques des bases (bases altérées, bases manquantes)
  • Désaminations
  • Oxydation des bases
  • hydrolyse (perte de base)
  • alkylations
  • dimères de pyrimidines
  • mésappariements de bases (mismatches)
  • « pontages » intrabrins et interbrins
  • pontages entre ADN et protéines
  • cassures monocaténaire et bicaténaires du squelette ribose-phosphate
  • Causes des dommages de l’ADN
  • dommages spontanés 
  • dommages induits par des « agents » mutagènes (chimiques, radiations UV et ionisantes)
  • Radiations ionisantes
  • mutagènes chimiques
  • le test de Ames détecte le potentiel mutagène d’une substance            
  • Mécanismes de réparation et synthèse d’ADN « trans-lésion » (TLS)
  • Réparation d’une base endommagée
  • Réversion directe du dommage (Reversal of DNA damage)
  • Réparation par excision de base (Base Excision Repair, BER)
  • Réparation des lésions volumineuses
  • Réparation par excision de nucléotides (nucleotide excision repair, NER)
  • Réparation des mésappariements (mismatch repair, MMR)
  • Réparation des lésions inter-brins (Interstrand cross-link repair, ICL) 
  • Réparation des cassures double-brin :
  • Ligature non homologue des extrémités (non homologous end joining, NHEJ)
  • Recombinaison homologue , conversion génique
  • Conséquences cliniques des défauts de réparation de l’ADN


8.Cytogénétique et notions d’épigénétique


  • Observation et description des chromosomes (banding )
  • Anomalies chromosomiques
  • définition
  • Les différentes catégories d’anomalies
  • Anomalies numériques et de structure
  • Nomenclature de cytogénétique
  • Anomalies balancées et non balancées
  • Anomalies nouvelles et héritées
  • Causes des aneuploïdies
  • Conséquences cliniques des anomalies
  • Aneuploïdies autosomiques
  • Causes du syndrome de Down
  • Détermination du sexe
  • Anomalies des chromosomes sexuels
  • Inactivation du chromosome X
  • Méthylation de l’ADN et notions d’épigénétique
  • Anomalies des chromosomes sexuels
  • Anomalies chromosomiques d’origine parentale
  • L’empreinte parentale
  • Diploïdie et disomies uniparentales
  • Causes des syndromes de Prader-Willy et d’Angelman


9.Expression du génome : la transcription


  • Le complexe d’initiation, les facteurs de transcription
  • Élongation
  • Terminaison et polyadénylation
  • Épissage des introns


10.Les gènes dans les pédigrées et les populations


  • Profils des pédigrées mendéliens
  • Complications par rapport aux pédigrées mendéliens
  • Génétique des caractères multifactoriels: le théorie polygénique du seuil
  • Les facteurs qui affectent les fréquences des allèles
  • utilisation de l’équilibre de Hardy-Weinberg en conseil génétique
  • nouvelles mutations, sélection, dérive génétique


11.Cartographie et identification des gènes qui contrôlent des traits monogéniques


  • Clonage positionnel
  • Clonage fonctionnel
  • Etudes d’association à l’échelle du génome
  • Séquençage du génome et de l’exome
  • Confirmation du gène candidat.


12.Variabilité génétique chez l’homme et ses conséquences


  • Types de variations entre génomes d’individus (SNP, nombre de séquences répétées, variations à grande échelle)
  • variants d’ADN pathogènes (mutations faux-sens, non-sens, décalage de phase, mutations dynamiques)
  • pathologie moléculaire : comprendre les effets des variants pathogènes
  • perte de fonction vs gain de fonction
  • hétérogénéité allélique dans les pertes de fonction
  • haploinsuffisance
  • effet dominant négatif
  • les gains de fonction affectent souvent des circuits régulateurs
  • l’homogénéité allélique n’est pas toujours liée à un gain de fonction


13.Éléments biologie moléculaire (méthodes) :


  • clonage cellulaire de fragment d’ADN
  • électrophorèse
  • hybridation d’acides nucléiques
  • FISH
  • séquençage ADN Sanger
  • Southern Blot, Northern blot
  • PCR
  • transcriptomique par microdammiers ARN et RNAseq
  • CGH array
  • CRISPR/Cas9 et édition du génome (très bref)


Pour la section Génétique clinique (Pr I.Maystadt):

Ce cours introductif à la génétique clinique présente les bases du métier de généticien clinicien et les étapes essentielles d’une consultation de génétique, en différenciant les tests diagnostiques des tests prédictifs. Il propose une exploration structurée de la cytogénétique clinique, avec la présentation des principales techniques d’analyse chromosomique et des grands syndromes associés, ainsi que des mécanismes de survenue et de transmission des anomalies chromosomiques et monogéniques. Les étudiants sont également initiés aux principes du conseil génétique, à la classification des variants et à la stratégie diagnostique adaptée à chaque contexte pathologique, tout en abordant les aspects humains et pratiques liés à l’annonce du diagnostic en génétique.

 

Exercices

Séances de travaux dirigés.

Méthodes d'enseignement

Cours ex-cathedra et séances de travaux dirigés.

Méthode d'évaluation

Questionnaire à choix multiple portant sur la matière vue lors des leçons ex-cathedra et lors des séances de travaux dirigés.

Sources, références et supports éventuels

Support de type "PowerPoint"

 manuels de références :

Génétique moléculaire humaine (4° Éd.) Auteurs : STRACHAN Tom, READ Andrew

BIOLOGIE MOLECULAIRE DU GENE James Watson (Auteur), Tania Baker (Auteur), Stephen Bell (Auteur), Alexander Gann (Auteur), Michael Levine (Auteur), Richard Losick (Auteur)

 

Langue d'enseignement

Français