Acquis d'apprentissage

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Objectifs

La génétique prend une place de plus en plus importante dans le domaine biomédical, tant dans le domaine du diagnostic que dans les perspectives thérapeutiques. Le cours de génétique aborde les concepts de base sous un angle spécifiquement humain, de la génétique moléculaire à la génétique des populations. La structure de l'ADN et des gènes et la régulation de leur expression chez les eucaryotes sont étudiés. L'étude de la transmission des gènes est illustrée par des exemples de maladies dominantes, récessives ou liées au chromosome X. Les principaux syndromes génétiques, d'origine chromosomiques ou géniques, sont illustrés (aspects moléculaires, phénotypiques et conseil génétique). Des notions d'hérédité multifactorielle sont abordées. La cytogénétique, l'organisation du génome humain et les principes de cartographie génétique sont expliqués au moyen d'exemples permettant d'en comprendre les applications actuelles. Le cours met l'accent sur la compréhension des mécanismes et le raisonnement.

 

Contenu

  1.  Introduction 
  • La lignée germinale est continue
  • Génétique, génétique humaine, génétique médicale, « génétique » somatique
  • Impact des maladies génétiques sur la santé humaine
  • Relations entre gènes, environnement et phénotypes
  • Historique de quelques fondamentaux de la génétique
    • Découvertes de Mendel : le concept de gène
    • Les lois de Mendel
    • La théorie chromosomique de l’hérédité
    • Les gènes sont liés aux chromosomes
    • La méiose
    • La liaison génétique et le crossing-over
    • La cartographie des chromosomes
    • L’origine de la variabilité génétique, les mutations
    • Les acides nucléiques transmettent l’information génétique
    • La découverte inattendue d’Avery : l’ADN peut porter des spécificités génétiques
    • La double hélice
    • L’information génétique contenue dans l’ADN est comprise dans la séquence des 4 nucléotides
    • Le dogme central
    • L’hypothèse de l’adaptateur de Crick
    • La découverte des ARNt
    • La découverte des ARNm
    • L’établissement du code génétique
  1. Structure des acides nucléiques
  • ​La double hélice d’ADN
  • Topologie de l’ADN
  • Structure et fonctions de l’ARN (avec quelques slides sur les virus à ARN et leur cycle)
  1. Organisation des génomes
  • Taille, organisation
  • Séquences répétées
  • Éléments transposables de mammifères (LINE, SINE, LTR, ERV)
  • Transposition des LINE
  1. Structure des chromosomes
  • Centromères
  • Origines de réplication
  • Télomères
  • Réplication des extrémités des chromosomes linéaires
  • Télomérase
  • Structure de la chromatine
  • Le nucléosome
  • Structures chromatiniennes d’ordre supérieur
  • Régulation de la structure de la chromatine
  • Les modifications des histones
  1. Réplication de l’ADN
  • Initiation, activation des origines de réplication
  • Hélicases, topoisomérases, primase, ADN polymérases,
  1. Les mutations
  • Les différents types de mutation
  • Origine des mutations
  1. Dommages et réparation de l’ADN
  • Nature des dommages de l’ADN
  • modifications chimiques des bases (bases altérées, bases manquantes)
  • Désaminations
  • Oxydation des bases
  • hydrolyse (perte de base)
  • alkylations
  • dimères de pyrimidines
  • mésappariements de bases (mismatches)
  • « pontages » intrabrins et interbrins
  • pontages entre ADN et protéines
  • cassures monocaténaire et bicaténaires du squelette ribose-phosphate
  • Causes des dommages de l’ADN
    • dommages spontanés 
    • dommages induits par des « agents » mutagènes (chimiques, radiations UV et ionisantes)
      • Radiations ionisantes
      • mutagènes chimiques
      • le test de Ames détecte le potentiel mutagène d’une substance             
  • Mécanismes de réparation et synthèse d’ADN « trans-lésion » (TLS)
  • Réparation d’une base endommagée
  • Réversion directe du dommage (Reversal of DNA damage)
  • Réparation par excision de base (Base Excision Repair, BER)
  • Réparation des lésions volumineuses
  • Réparation par excision de nucléotides (nucleotide excision repair, NER)
  • Réparation des mésappariements (mismatch repair, MMR)
  • Réparation des lésions inter-brins (Interstrand cross-link repair, ICL) 
  • Réparation des cassures double-brin :
  • Ligature non homologue des extrémités (non homologous end joining, NHEJ)
  • Recombinaison homologue , conversion génique
  • Conséquences cliniques des défauts de réparation de l’ADN
  1. Cytogénétique et notions d’épigénétique
  • Observation et description des chromosomes (banding )
  • Anomalies chromosomiques
  • définition
  • Les différentes catégories d’anomalies
  • Anomalies numériques et de structure
  • Nomenclature de cytogénétique
  • Anomalies balancées et non balancées
  • Anomalies nouvelles et héritées
  • Causes des aneuploïdies
  • Conséquences cliniques des anomalies
  • Aneuploïdies autosomiques
  • Causes du syndrome de Down
  • Détermination du sexe
  • Anomalies des chromosomes sexuels
  • Inactivation du chromosome X
  • Méthylation de l’ADN et notions d’épigénétique
  • Anomalies des chromosomes sexuels
  • Anomalies chromosomiques d’origine parentale
    • L’empreinte parentale
    • Diploïdie et disomies uniparentales
    • Causes des syndromes de Prader-Willy et d’Angelman
  1.     Expression du génome : la transcription
  • Le complexe d’initiation, les facteurs de transcription
  • Élongation
  • Terminaison et polyadénylation
  • Épissage des introns
  1. Les gènes dans les pédigrées et les populations
  • Profils des pédigrées mendéliens
  • Complications par rapport aux pédigrées mendéliens
  • Génétique des caractères multifactoriels: le théorie polygénique du seuil
  • Les facteurs qui affectent les fréquences des allèles
  • utilisation de l’équilibre de Hardy-Weinberg en conseil génétique
  • nouvelles mutations, sélection, dérive génétique
  1. Cartographie et identification des gènes qui contrôlent des traits monogéniques
  • Clonage positionnel
  • Clonage fonctionnel
  • Etudes d’association à l’échelle du génome
  • Séquençage du génome et de l’exome
  • Confirmation du gène candidat.
  1. variabilité génétique chez l’homme et ses conséquences
  • Types de variations entre génomes d’individus (SNP, nombre de séquences répétées, variations  à grande échelle)
  • variants d’ADN pathogènes  (mutations faux-sens, non-sens, décalage de phase, mutations dynamiques)
  • pathologie moléculaire : comprendre les effets des variants pathogènes
  • perte de fonction vs gain de fonction
  • hétérogénéité allélique dans les pertes de fonction
  • haploinsuffisance
  • effet dominant négatif
  • les gains de fonction affectent souvent des circuits régulateurs
  • l’homogénéité allélique n’est pas toujours liée à un gain de fonction
  1. Éléments biologie moléculaire (méthodes) :
  • clonage cellulaire de fragment d’ADN
  • électrophorèse
  • hybridation d’acides nucléiques
  • FISH
  • séquençage ADN Sanger
  • Southern Blot, Northern blot
  • PCR
  • transcriptomique par microdammiers ARN et RNAseq
  • CGH array
  • CRISPR/Cas9 et édition du génome (très bref)

 

Exercices

Séances de travaux dirigés.

Méthodes d'enseignement

Cours ex-cathedra et séances de travaux dirigés.

Méthode d'évaluation

Questionnaire à choix multiple portant sur la matière vue lors des leçons ex-cathedra et lors des séances de travaux dirigés.

Sources, références et supports éventuels

Support de type "PowerPoint"

 manuels de références :

Génétique moléculaire humaine (4° Éd.) Auteurs : STRACHAN Tom, READ Andrew

BIOLOGIE MOLECULAIRE DU GENE James Watson (Auteur), Tania Baker (Auteur), Stephen Bell (Auteur), Alexander Gann (Auteur), Michael Levine (Auteur), Richard Losick (Auteur)

 

Langue d'enseignement

Français